想“长生不老”吗？听听科学家怎么说

　　新闻链接：中国广西，巴马，瑶族自治县，国家级贫困县，同时也是世界第五大长寿乡，每10万人中拥有30.98位百岁老人。近年来，随着越来越多的媒体报道，这个藏在广西如黛群山中的小县城，开始被越来越多人熟知，大量外地人群的到来，在这里形成了独特的“养生文化”。


　　人为什么会衰老？


　　在最近发表在《细胞》上的一篇综述文章中,对近年来延缓衰老的研究进展进行了总结 ，文中介绍了一些得到实验验证的、能有效延缓衰老的方法。


　　科学家们们的工作通常以“为什么“作为开始。那么，读者有没有想过我们为什么要延缓衰老呢？难道科学家也想”长生不老“吗？好奇心是研究的一大动力，延缓衰老的研究绝不是仅仅为了个人的长寿，而是有助于整个社会的发展。


　　衰老一直是引发哮喘，中风和心血管疾病等各种致命疾病的最大诱因。而根据世界卫生组织的预测，受衰老相关疾病影响的人口将在20年内增长一倍。到那时，社会将会为这些疾病产生的医疗费用背上巨大的经济负担。抗击衰老从而预防相关疾病发生，这才是衰老相关研究的社会价值。



　　研究价值明确了，那第二个问题也就来了，“长生不老“可行吗？


　　在回答这个问题之前，还得了解到我们为什么会衰老死亡。部分科学家认为，个体的衰老和死亡能增加整个种群的进化优势。他们认为衰老很有可能是一种利他性的内在程序。


　　假设有这样两个种群，一个内部存在一些个体能在恶劣条件下（如饥饿）程序性死亡，另一个则全是自私的个体只想着自己的长寿。当自然环境变化导致危机来临时（如食物不足），在前一个群体中个体的牺牲使其他个体有可能得到充足的能量，而在后者中所有的个体为了避免衰老都需要大量的能量（细胞的修复损伤功能需要大量能量），结果只能是每个个体都得不到足够的能量。在自然选择的压力下，前一个种群将更容易生存下来，而后者将被淘汰。


　　回到可行性的问题，正是衰老死亡的这种程序性，让科学家意识到衰老是有可能被操纵的。也就是说，“长生不老”在理论上是可行的。


　　既然有可能，为什么不试试呢？科学家们为了找到延年益寿的方法已经展开了多方面的研究。不过因为这类研究通常时间跨度大，可重复性低，有些研究的结论甚至互相矛盾。最近，来自美国国立卫生院（NIH）的Rafael de Cabo与来自瑞士和澳大利亚的其他多名研究者就尝试对延缓衰老的研究进展做一个小结，试图确定那些“可靠”的延年益寿的方法。



　　如何避免衰老？


　　为了得到可靠的结论，作者在筛选相关研究时设定了三个标准，1）只关注能延长寿命的因素（而不是那些减少寿命的），2）在三种或以上的生物上测试过，3）被三个或以上的实验室独立验证过。Rafael de Cabo等人发现能满足这三个标准的延缓衰老的方法其实并不多，包括热量限制，禁食，以及一些小分子物质，如亚精胺（人体内的一种多胺物质），二甲双胍（一种降血糖药物），白藜芦醇（葡萄的一种天然活性成分，具有抗氧化能力）和雷帕霉素（一种免疫抑制剂）。作者接着对这些延缓衰老的方法做了详细介绍，并探讨了延缓衰老内在的分子机制。下面我们就来仔细了解下这些延缓衰老的方法。


　　1）热量限制


　　热量限制指的是在保证营养充足的情况下减少每天的热量（卡路里）摄入，热量控制与节食不同，节食是通过控制饮食来调控体重。有实验表明，小鼠每天减少30%左右的热量摄入长寿效果最佳。由于相关科学实验难以在人体上展开，科学家对人类热量控制的量进行了推算认为，对人类而言减少15%左右的热量可能更为理想。


　　但是热量限制与长寿的相关性在酵母菌，蠕虫，果蝇，小鼠，犬，灵长类（猴子）上都得到了实验验证。而在人类身上，对二者相关性最好的支持来自日本冲绳县的一个长寿人群。冲绳人寿命显著高于日本其他地方，而冲绳人相比于日本的其他地方最大的不同在于，他们吃很少的食物，同时保持锻炼身体。而当冲绳人移民到巴西，开始西方式的饮食和作息后，不仅体重明显增加，他们的寿命预期居然降低了整整17年。



　　不过需要注意的是严重的热量限制（30%）会导致体重过轻并造成其他副作用。还有研究表明长期的热量限制有几率引发生育能力下降，性欲下降，月经不调，骨质疏松，伤口难以愈合等问题。体型偏瘦的人则特别需要注意，即便是适度的热量限制，都有可能对身体造成损伤。


　　2）禁食


　　考虑到长期的热量限制可能带来的副作用，那么有没有一种既利用热量限制而又能减少健康风险的方法呢？


　　禁食——这个在佛教，道教，基督教，印度教，犹太教，伊斯兰教都有使用的宗教仪式（斋戒）——就提供了这样一种可能性。禁食通常指的是在12小时至3周内完全不、或者只摄入少量食物，之后恢复正常饮食频率和热量摄入（区别于热量限制，热量限制并不改变饮食频率）。根据实施方式的不同，禁食又可以再细分为隔天禁食（每隔一天禁食一天），间歇性禁食（每周禁食一到两天）和周期性禁食（每三周或更长禁食三天）。


　　和热量限制相比，禁食更加便于实施和统计，禁食的长寿效应在也人体上得到过验证。研究者发现，一部分西班牙居民，在家庭护理中使用隔天禁食疗法后，比其他居民寿命更长，因衰老相关疾病所导致的死亡率也更低。


　　另一个有趣的现象是，在第二次世界大战期间，经历过食物短缺的成年人寿命反而更长。不过考虑到战争期间人们在心理和生理上受到的诸多影响，很难下结论说这是由禁食产生的长寿效应。



　　禁食的长寿效应在小鼠实验中得到了证实，被实施隔天禁食的小鼠寿命居然比正常小鼠高80%之多。


　　适当禁食不仅能延长寿命，还有可能提升健康品质。首先，禁食是一种最有效的降低血压的方法，但需要注意的是，通过禁食降低血压的方法，需要在医生的指导下进行。对患有哮喘的肥胖病人的跟踪研究则发现，进行2到4周的隔天禁食能有效缓解哮喘症状。多项动物实验表明，禁食能降低很多衰老疾病的发病风险，包括神经退化，癌症和心血管疾病等。对小鼠的实验发现，禁食有助于提高部分癌症的化疗疗效。研究者指出，这很有可能是因为癌细胞需要更多的能量来完成增殖，在能量不足时，比正常细胞更容易死亡。


　　需要特别指出的是，禁食并不适合所有的人。儿童时期的食物不足很容易导致营养不良，进而引发更多的身体损伤。而体重较轻的人群、I型糖尿病、高血压患者，如果不当禁食会造成严重的健康损害甚至死亡，所以这类人群如果想要禁食的话，必须在医生的监护下实施。


　　3）抗衰老药物


　　上面介绍的方法都是“做减法”，那有没有像古代人想象的灵丹妙药那样“做加法”的方法呢？



　　古代人的这个愿望其实也是现代医生们的愿望，经验告诉他们：尽管过度肥胖的人都知道减肥就能大大降低患代谢疾病的风险，并且能延长自己的寿命，但是真的有毅力减肥成功的却是少数。


　　2005年一项针对美国肥胖个体的研究就发现，一年内能减掉10%体重的肥胖症患者，仅占总患者数的两成。鉴于此，很多科学家都在研究可以产生类似热量限制或禁食效果的药物。幸运的是，还真有这么几种有效果的药物。下面我们就来看看这些潜在的“灵丹妙药”。


　　白藜芦醇（Resveratrol）是发现于葡萄和红酒中的一种天然多酚。早年间，人们发现了一个被称作”法国悖论“的奇怪现象，法国制造红酒的工人们经常大鱼大肉摄入很多脂肪，但他们却很少患心血管疾病。研究者发现，这很可能是红酒中的白藜芦醇的功效。实验显示，当猴子摄入高糖高脂的食物时，摄入少量白藜芦醇有助于维持胰腺内稳态，提升血管功能。小鼠在摄入高脂肪食物时摄入白藜芦醇则能延长寿命，不过白藜芦醇摄入并没有延长正常饮食小鼠的寿命。但是白藜芦醇的长寿效应在果蝇、蠕虫和酵母菌等其他真核生物上被观察到。白藜芦醇对正常饮食人群的长寿效应还有待验证。



　　雷帕霉素（Rapamycin）是发现于复活节岛的一种土壤微生物分泌的天然产物，复活节岛又名雷帕努伊岛（Rapa Nui），这种物质就被命名为雷帕霉素。在其延缓衰老的效果被发现之前，雷帕霉素在临床中就作为免疫抑制剂，用于治疗器官移植等引起的排斥反应。雷帕霉素的长寿效应也在多种真核生物上得到实验验证，包括酵母菌、果蝇、蠕虫和小鼠。不过考虑到雷帕霉素对人体免疫反应的抑制能力，这种药物并不太适合人体用作延缓衰老的药物。事实上，已经有不少报告指出，长期服用雷帕霉素会产生贫血、肺炎等严重的副作用。


　　亚精胺（Spermidine）是一种能引发细胞自噬的多胺类物质。自噬是细胞维持稳态的一种方式，衰老细胞的蛋白质可以通过自噬途径降解被重新利用。普通人体内的亚精胺含量通常随年龄的增长而减少，不过百岁老人却是例外，这一发现暗示了亚精胺与长寿的潜在联系。小鼠实验显示，短期摄入亚精胺会激发多个器官内的细胞自噬，长期摄入亚精胺则能延长小鼠的寿命。类似的长寿效应也在其他多种真核生物上被观察到。除此以外，亚精胺还有缓解神经系统疾病的功效。患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症的小鼠在服用亚精胺后，神经退化和运动功能障碍都有所缓解。这些神经系统疾病也与细胞自噬息息相关。



　　二甲双胍（Metformin）最初提取自植物山羊豆（French lilac），是一种被广泛用于治疗II型糖尿病的药物。二甲双胍能够间接的激活细胞内调控能量代谢的一个关键蛋白AMPK，从而改善由II型糖尿病引起的代谢失衡。有趣的是，AMPK在热量限制条件下也会被激活。近期的研究也发现，二甲双胍和热量限制引起的细胞代谢改变十分相似。二甲双胍还能抑制慢性炎症并减少氧化应激，而这两个变化正是健康长寿的重要因素。不过能证实二甲双胍的长寿效应的动物实验还相对匮乏。最近有研究表明，有较高风险患乳腺癌的小鼠在摄入二甲双胍后寿命有所延长。


　　让我们期待“永生”的未来吧！


　　如前文所说，正是细胞衰老死亡的程序性，给了科学家们提供了操纵细胞衰老的机会。而如今现代医学和生命科学的发展，也让我们能够深入到细胞内的分子水平一探究竟。细胞内的一切生理过程，都是由各种分子和蛋白来调控的，衰老也不例外，上面介绍的各种长寿方法都是通过影响细胞内某些分子和蛋白来实现的。



　　热量限制和禁食都能减少生长激素、胰岛素、类胰岛素生长因子（IGF1）等生长因子的分泌，而这些生长因子正是加速衰老的重要因素。有研究表明，具体调节机制可能是通过营养信号传导通路（如mTOR/S6K）完成的。细胞利用这些营养信号传导通路感知细胞内的氨基酸、能量、氧含量的变化，从而做出反应调节自身的生长与繁殖。


　　白藜芦醇、雷帕霉素和亚精胺，都是通过引发细胞自噬从而延长个体寿命的。亚精胺能直接激活细胞自噬。雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路来激活细胞自噬。白藜芦醇则是通过激活SIRT蛋白（一种长寿家族蛋白）来激活细胞自噬。如前文所说，自噬可以清理那些衰老的细胞，同时高效的加以利用，从而维持其他健康细胞的稳态。


　　二甲双胍主要是通过激活AMPK蛋白来达到与热量限制类似的效果。二甲双胍还能抑制线粒体内的能力代谢，激活抗氧化基因的表达，从而保护细胞免于氧化损伤。有理论认为氧化损伤是衰老的真正原因，不过还未成定论。


　　在文章的结语中，作者指出虽然这些方法有很有希望用于以后延缓衰老的临床应用，但是大部分仍然缺乏足够的人体试验以及长期的风险评估。对此，还是需要大量的科学研究来验证这些方法的安全性。